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對(duì)于每個(gè)個(gè)體而言，疼痛都是一種非常不愉快的感受，是臨床上最為常見(jiàn)的一類疾病，目前，全球有將近20%的人常年遭受慢性疼痛的困擾。

Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9三個(gè)鈉通道亞型在外周感覺(jué)神經(jīng)纖維末端高表達(dá)，對(duì)于動(dòng)作電位的啟始和傳導(dǎo)至關(guān)重要，調(diào)節(jié)感覺(jué)神經(jīng)元的興奮性，調(diào)控外周疼痛，然而，三個(gè)離子通道之間的相互關(guān)系尚不完全清楚。

蜘蛛等有毒動(dòng)物的毒液是它們防御和捕食的分子武器。毒液中包含的多肽毒素是細(xì)胞膜上的離子通道的天然配體，由于其靶向的特異性，對(duì)解析離子通道結(jié)構(gòu)與功能和探究重要生理與病理機(jī)制具有重要作用，同時(shí)也是創(chuàng)新藥物研發(fā)的寶貴資源，倍受神經(jīng)生物學(xué)和藥理學(xué)研究者的關(guān)注。

近日，湖南師范大學(xué)劉中華教授和華中科技大學(xué)/中國(guó)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所劉靜宇教授團(tuán)隊(duì)合作，在 Nature Communications 在線發(fā)表了題為：Spider venom-derived peptide induces hyperalgesia in Nav1.7 knockout mice by activating Nav1.9 channels 的最新研究成果。

該研究發(fā)現(xiàn)一種對(duì)電壓門控鈉通道具有新型作用模式的蜘蛛毒素HpTx1，其抑制Nav1.7、激活 Nav1.9、但不影響 Nav1.8。

眾多周知，Nav1.7是疼痛治療的一個(gè)重要靶點(diǎn)，抑制Nav1.7在疼痛動(dòng)物模型上產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果，然而HpTx1對(duì)野生型小鼠卻具有致痛作用，甚至能恢復(fù)Nav1.7-KO小鼠的傷害感受疼痛行為；臨床和遺傳學(xué)研究證明Nav1.9與疼痛密切相關(guān)，增強(qiáng)Nav1.9的功能可致痛，HpTx1誘導(dǎo)小鼠疼痛可能是由于其增強(qiáng)Nav1.9功能導(dǎo)致的，該研究通過(guò)毒素對(duì)Nav1.9-KO小鼠的研究證明了這一點(diǎn)；再者，通過(guò)對(duì)三種鈉通道基因敲除小鼠外周傷害感覺(jué)神經(jīng)元細(xì)胞的電生理研究，闡明了激活Nav1.9可補(bǔ)償由于Nav1.7的缺失而造成對(duì)動(dòng)作電位的影響，但并不能補(bǔ)償Nav1.8的缺失；最后，毒素作用分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)Nav1.9的第四個(gè)結(jié)構(gòu)s3-s4胞外連接片段上與Nav1.7第二個(gè)結(jié)構(gòu)域的s3-s4胞外連接片段上存在一個(gè)保守的酸性氨基酸谷氨酸是毒素作用的關(guān)鍵位點(diǎn)。

該研究有如下三個(gè)重要意義的研究結(jié)果：

1、 為Nav1.7相關(guān)的先天性無(wú)痛癥治療提供了新的策略、新的靶點(diǎn)和藥物先導(dǎo)分子；

2、 揭示Nav1.7、Nav1.8和 Nav1.9三個(gè)通道在動(dòng)作電位的產(chǎn)生以及疼痛信號(hào)傳導(dǎo)中共同精細(xì)調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性；

3、 為Nav1.9在疼痛感知中的重要角色提供了藥理學(xué)證據(jù)，填補(bǔ)了Nav1.9在疼痛信號(hào)傳導(dǎo)研究中的藥理學(xué)研究空白。

據(jù)悉，湖南師范大學(xué)周熙博士和華中科技大學(xué)馬廷斌博士生為論文共同第一作者；湖南師范大學(xué)劉中華教授和華中科技大學(xué)/中國(guó)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所劉靜宇教授為論文的共同通訊作者；該課題還得到了華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院的張咸偉教授和湖南師范大學(xué)梁宋平教授等的大力支持, 是眾多師生合作的重要成果。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目和中國(guó)博士后基金等資助。

論文鏈接： https://doi.org/10.1038/s41467-020-16210-y