美國康奈爾大學威爾康奈爾醫(yī)學院的研究人員們發(fā)現(xiàn)[1]，腸道微生物竟然會調節(jié)大腦對恐懼記憶的消除！接受過抗生素治療的小鼠，無法像普通小鼠一樣很快意識到“威脅它們生命的事情已經(jīng)結束了”這一點。

這是因為腸道微生物的變化通過一些分子，改變了大腦中的小膠質細胞的基因表達，導致神經(jīng)元的連接方式也發(fā)生了改變。如果在生命早期恢復小鼠的腸道微生物的話，小鼠的這種認知能力也會恢復正常。研究發(fā)表在了《自然》雜志上。

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聽起來有點玄學，到底是怎么一回事呢？

首先，關于感知危險，主要指的是巴甫洛夫式習得恐懼，這是一種在進化上保守的聯(lián)想學習過程。

巴甫洛夫的狗的故事，在經(jīng)典的恐懼條件反射范式中，當刺激不再和提示一起出現(xiàn)時，就會發(fā)生“消退學習”，受到刺激的個體也會相應地學習改變自己的行為，不再因為提示的出現(xiàn)就做出與刺激有關的行為。

所以說，假如一個人（一只動物）消退學習有缺陷的話，在刺激，或者是危險已經(jīng)過去之后，他（它）可能也很難去改變自己的行為。

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一般來說，一些精神障礙，例如創(chuàng)傷后應激障礙（PTSD）和其他的一些焦慮障礙就和消退學習的缺陷有關[2]?；颊咴谖ｋU過去之后，仍然無法恢復到正常生活中，思維、記憶還會不由自主地反復出現(xiàn)見證過的或經(jīng)歷過的危險情境，在熟悉的環(huán)境下甚至會感覺到創(chuàng)傷性事件再次發(fā)生。

除此之外，還有過度警覺、注意力不集中、焦慮、易怒和回避相關情境或活動等表現(xiàn)。

幾個月前，我們才介紹了腸道微生物與常見的精神障礙——抑郁癥的關聯(lián)，而且，更早的一些動物實驗也發(fā)現(xiàn)，腸道微生物的缺少或改變會影響神經(jīng)發(fā)生[3]、血腦屏障功能[4]和小膠質細胞的成熟[5]，以及與壓力相關的反應等等[6-8]。

但是研究們對于微生物如何影響行為的闡釋有些是互相矛盾的，而且這其中的神經(jīng)生物學機制也不是很清楚。

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為了解釋清楚這個問題，研究人員給小鼠進行了抗生素治療，這些小鼠們的微生物載量是普通小鼠的1/600，微生物群結構也發(fā)生了改變。

研究人員接著開始幫助小鼠形成恐懼記憶，他們反復對小鼠進行電擊，同時播放一些聲音，讓小鼠一聽到聲音就會聯(lián)想到電擊，表現(xiàn)出一些與恐懼有關的行為，比如說僵直。在恐懼記憶形成方面，普通小鼠和抗生素治療小鼠是沒有什么區(qū)別的。

接下來，他們進行了消退學習的實驗：只播放聲音，但不進行電擊。重復幾次后，普通小鼠很快意識到，這回雖然有聲音，但沒有電擊了，它們的僵直行為逐漸消失，但抗生素治療小鼠則不然，它們仍然在聲音響起的時候出現(xiàn)僵直行為，一直沒從恐懼記憶中“緩過來”。

同樣的實驗結果也發(fā)生在了無菌小鼠的身上。

在恐懼記憶的消退過程中，普通小鼠（藍）和抗生素治療小鼠（d紅）、無菌小鼠（e紅）發(fā)生僵直的比例變化

由此看來，恐懼記憶的形成或許與腸道微生物沒什么關系，但是恐懼記憶的消退學習應該是由腸道微生物介導的。

以前的研究已經(jīng)表明，恐懼記憶的消退很大程度上取決于大腦前額葉皮層[9]。研究人員對小鼠的大腦進行了掃描，發(fā)現(xiàn)普通小鼠比抗生素治療小鼠有更少的樹突棘的減少。

前額葉皮層內側，皮質神經(jīng)元（綠），小膠質細胞（紅），圖片來自于研究人員ChristopherParkhurst and David Artis

樹突棘是樹突分枝上的棘狀突起，是神經(jīng)元間形成突觸的主要部位。產(chǎn)生突觸和維持突觸的能力是突觸可塑性的重要組成部分，而突觸可塑性對于記憶和學習是至關重要的。因此，抗生素治療小鼠后，小鼠的突觸可塑性受損，也難怪它們在消退學習上的表現(xiàn)要比普通小鼠差了。

另外，雖然有研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物的變化可以影響整個前額葉皮層的基因表達譜[10]，但是研究人員還是想知道，究竟是哪些具體的腦細胞直接影響了小鼠的消退學習能力。

利用單細胞測序，他們發(fā)現(xiàn)，小膠質細胞中的基因表達變化最為可疑。抗生素治療小鼠的小膠質細胞似乎在“發(fā)育方面”有些問題，它們的一些與細胞未成熟狀態(tài)相關的基因表達水平很高，與普通小鼠差異很大。

抗生素治療小鼠小膠質細胞中的一些和普通小鼠表達有差異的基因相關的功能

小膠質細胞作為大腦中的免疫細胞，有吞噬和降解不需要突觸的功能，大腦可以根據(jù)自己的需求來對神經(jīng)元的連接進行修剪和維持。不成熟的小膠質細胞或許在這個過程中，沒有好好執(zhí)行自己的任務，一定程度上影響了小鼠的消退學習的能力。

說到這里，大家可能會覺得，這個影響鏈條中間好像還差了一環(huán)，是的，腸道微生物是如何跨越萬水千山影響了大腦的呢？這一點研究人員也給出了解釋。

對于大腦，雖然腸道微生物“身不能至”，但是有代謝產(chǎn)物可以為它們跑腿啊。通過對小鼠的腦脊液進行分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，有四種代謝產(chǎn)物的水平發(fā)生了變化，明顯低于普通小鼠，而這些代謝產(chǎn)物的水平變化也曾在人類精神分裂癥和自閉癥等精神疾病中出現(xiàn)過。

腸道微生物通過代謝產(chǎn)物調節(jié)小鼠恐懼消退的過程[11]

最后，研究人員嘗試了給無菌小鼠移植腸道微生物，看看是否能夠恢復它們的消退學習能力，結果發(fā)現(xiàn)，確實可以，不過，這得建立在小鼠剛出生后就迅速進行移植的前提下。研究人員表示，這說明，腸道微生物在生命早期的學習能力的建立上就很重要。

雖然這不是第一個研究恐懼記憶和腸道微生物關系的研究，但是卻是第一個發(fā)現(xiàn)恐懼記憶消退的特殊缺陷的研究[11]。這項研究的潛在應用是很廣泛的，因為包括創(chuàng)傷后應激障礙在內，幾乎所有的神經(jīng)精神疾病患者都有突觸可塑性的缺陷，研究會為它們提供新的思路。

參考資料：

[1] Chu C, Murdock M H, Jing D, et al. Themicrobiota regulate neuronal function and fear extinction learning[J]. Nature,2019, 574(7779): 543-548.

[2] VanElzakker M B, Dahlgren M K, Davis FC, et al. From Pavlov to PTSD: the extinction of conditioned fear in rodents,humans, and anxiety disorders[J]. Neurobiology of learning and memory, 2014,113: 3-18.

[3] M?hle L, Mattei D, Heimesaat M M, etal. Ly6Chi monocytes provide a link between antibiotic-induced changes in gutmicrobiota and adult hippocampal neurogenesis[J]. Cell reports, 2016, 15(9):1945-1956.

[4] Braniste V, Al-Asmakh M, Kowal C, etal. The gut microbiota influences blood-brain barrier permeability in mice[J].Science translational medicine, 2014, 6(263): 263ra158-263ra158.

[5] Erny D, de Angelis A L H, Jaitin D, etal. Host microbiota constantly control maturation and function of microglia inthe CNS[J]. Nature neuroscience, 2015, 18(7): 965.

[6] Vuong H E, Yano J M, Fung T C, et al. Themicrobiome and host behavior[J]. Annual review of neuroscience, 2017, 40:21-49.

[7] Hoban A E, Stilling R M, Moloney G, etal. The microbiome regulates amygdala-dependent fear recall[J]. Molecularpsychiatry, 2018, 23(5): 1134.

[8] Lu J, Synowiec S, Lu L, et al.Microbiota influence the development of the brain and behaviors in C57BL/6Jmice[J]. PloS one, 2018, 13(8): e0201829.

[9] Maren S, Phan K L, Liberzon I. Thecontextual brain: implications for fear conditioning, extinction andpsychopathology[J]. Nature reviews neuroscience, 2013, 14(6): 417.

[10] Hoban A E, Stilling R M, Ryan F J, etal. Regulation of prefrontal cortex myelination by the microbiota[J].Translational psychiatry, 2016, 6(4): e774.

[11] https://www.nature.com/articles/d41586-019-03114-1

（來源于：奇點糕 奇點網(wǎng)）