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心肌梗死簡稱心梗，是導致人類死亡的主要原因之一，目前仍是一種無法完全治愈的疾病。
從字面意思上看，心肌梗死就是向心肌組織供血的血管堵塞導致心肌細胞死亡，看上去似乎沒那么復雜，但是想阻止心肌細胞死亡卻并沒有那么簡單。
近日有個好消息，河南大學抗體藥物開發(fā)技術國家地方聯(lián)合工程實驗室馬遠方教授團隊，在著名期刊《科學·轉化醫(yī)學》上發(fā)表重要研究成果[1]。
他們發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體（TRAIL）與死亡受體5（DR5）結合，會誘導心肌細胞死亡，并募集和活化白細胞，進而導致心臟損傷。
此外，他們還首次在多種動物模型中證實，用可溶性DR5-Fc融合蛋白（sDR5-Fc），可阻斷體內TRAIL與DR5結合，減少心肌梗死后的心肌細胞死亡與炎癥反應并改善心臟功能。
河南大學的王耀輝副教授為論文第一作者，張海龍、王志增、魏寅祥博士為共同第一作者；馬遠方教授和賓夕法尼亞大學陳有海教授為論文共同通訊作者。
▲ 論文首頁截圖
心血管疾病起病突然、疾病進展速度極快，致死率高，是比腫瘤更為可怕的人類健康殺手。
稍有醫(yī)學常識的人都知道，急性心梗是猝死的主要原因，目前，最有效的治療方法是發(fā)病后，在黃金檔口期內盡快進行經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）手術，放置支架。
但是，在冠狀動脈堵塞后，缺血區(qū)心肌細胞以每小時20%的速度死亡，目前能在2個小時的黃金救治期內完成PCI手術的病人少之又少。這就需要尋找一種有效的方法，盡量延緩心肌細胞死亡的速度，以給醫(yī)生和患者爭取寶貴的治療時間。
之前的研究表明，在心梗的時候，受損的心肌或駐留的免疫細胞會釋放的趨化因子，將循環(huán)白細胞募集到損傷部位[2，3]。這些被招募過來的免疫細胞被激活之后，會加重梗塞組織中的炎癥反應[4]。
因此，抗炎治療可能有助于控制心梗期間的組織損傷。實際上，目前已經(jīng)有一些針對炎癥因子的臨床前和臨床研究在展開了[5-7]，并且已經(jīng)取得了不錯的效果。不過，從抗炎的角度出發(fā)的話，究竟到什么程度能減少心肌損傷仍未可知[8]。
馬遠方教授團隊注意到，sDR5是預測急性心?；颊唛L期全因死亡率最有力的生物標志物之一[9]，蛋白質組分析也顯示sDR5與收縮性心力衰竭密切相關；此外，血液中TRAIL的濃度還與患者心梗的嚴重程度和預后相關[11]。
以上研究都表明，DR5和TRAIL都與心梗密切相關，但二者在心梗中究竟起什么作用，仍未可知。于是DR5和TRAIL就成了馬遠方教授團隊的研究對象。
馬遠方教授團隊首先在心梗模型動物證實，心梗確實會導致DR5高表達。于是，他們假設DR5-TRAIL通路參與了心肌損傷過程，阻斷DR5與TRAIL的結合，有可能改善心梗的病理進程。
為了驗證這個假設，他們設計了一種可溶性DR5-抗體重鏈恒定區(qū)融合蛋白（sDR5-Fc），實驗數(shù)據(jù)顯示，sDR5-Fc可以與鼠、猴和人的TRAIL結合，且親和力隨種屬接近于人而增高。在Jurkat細胞系中的凋亡阻斷實驗結果表明，sDR5-Fc以劑量依賴性方式阻斷TRAIL誘導的凋亡。這表明sDR5-Fc可以有效阻斷DR5-TRAIL通路。
那sDR5-Fc在模型動物體內的效果如何呢？
結果還是非常喜人的：sDR5-Fc可減少大鼠心肌梗死面積41%，減少小型豬心肌梗死面積67%，減少恒河猴心肌梗死面積76%。此外，給心梗的大鼠及恒河猴單次注射sDR5-Fc，均顯著提高后期心功能，防止心衰發(fā)生。
▲ sDR5-Fc對大鼠、小型豬和恒河猴心肌的保護作用
還有一個更重要的數(shù)據(jù)是，sDR5-Fc單次靜脈用藥可將恒河猴心梗模型的黃金救治期延長120分鐘（據(jù)馬遠方教授透露，他們最新數(shù)據(jù)顯示可以延長180分鐘）。如果這個效果能在人體得到驗證的話，那就相當于將救治的黃金窗口期從原來的2小時，延長到5小時，必將會挽回更多患者的生命。
▲ sDR5-Fc延長黃金救治期
在后續(xù)的研究中，馬遠方教授團隊又進一步揭示了DR5-TRAIL參與心肌損傷的機制。他們發(fā)現(xiàn)，在缺氧的情況下，DR5-TRAIL通路一方面直接導致心肌細胞死亡，另一方面募集并活化炎性細胞，產(chǎn)生大量促炎細胞因子，加重心肌細胞凋亡。
▲ sDR5-Fc心肌保護作用機制
據(jù)了解，馬遠方教授團隊的研究成果已獲批2項國家發(fā)明專利，1項PCT專利正在申請中。他們正在開展sDR5-Fc的臨床前研究。
期待馬遠方教授的研究成果早日轉化到臨床，以挽救更多心?；颊叩纳?。
參考資料：
[1].Wang Y, Zhang H, Wang Z, et al. Blocking the death checkpoint protein TRAIL improves cardiac function after myocardial infarction in monkeys, pigs, and rats[J]. Science Translational Medicine, 2020, 12(540).
[2].Frangogiannis N G. Pathophysiology of myocardial infarction[J]. Comprehensive Physiology, 2011, 5(4): 1841-1875.
[3].Yan X, Anzai A, Katsumata Y, et al. Temporal dynamics of cardiac immune cell accumulation following acute myocardial infarction[J]. Journal of molecular and cellular cardiology, 2013, 62: 24-35.
[4].Bonaventura A, Montecucco F, Dallegri F. Cellular recruitment in myocardial ischaemia/reperfusion injury[J]. European journal of clinical investigation, 2016, 46(6): 590-601.
[5].Hayashidani S, Tsutsui H, Shiomi T, et al. Anti-monocyte chemoattractant protein-1 gene therapy attenuates left ventricular remodeling and failure after experimental myocardial infarction[J]. Circulation, 2003, 108(17): 2134-2140.
[6].Ridker P M, MacFadyen J G, Everett B M, et al. Relationship of C-reactive protein reduction to cardiovascular event reduction following treatment with canakinumab: a secondary analysis from the CANTOS randomised controlled trial[J]. The Lancet, 2018, 391(10118): 319-328.
[7].Ridker P M, Everett B M, Thuren T, et al. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease[J]. New England journal of medicine, 2017, 377(12): 1119-1131.
[8].Huet F, Akodad M, Fauconnier J, et al. Anti-inflammatory drugs as promising cardiovascular treatments[J]. Expert review of cardiovascular therapy, 2017, 15(2): 109-125.
[9].Skau E, Henriksen E, Wagner P, et al. GDF-15 and TRAIL-R2 are powerful predictors of long-term mortality in patients with acute myocardial infarction[J]. European journal of preventive cardiology, 2017, 24(15): 1576-1583.
[10].Stenemo M, Nowak C, Byberg L, et al. Circulating proteins as predictors of incident heart failure in the elderly[J]. European journal of heart failure, 2018, 20(1): 55-62.
[11].Nakajima H, Yanase N, Oshima K, et al. Enhanced expression of the apoptosis inducing ligand TRAIL in mononuclear cells after myocardial infarction[J]. Japanese heart journal, 2003, 44(6): 833-844.