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俗話說病從口入，吃下去的病可真不少。除了三高等等代謝相關的疾病，不少傳染病也是吃出來的。畢竟對各種病原體來說，消化道里嬌弱的粘膜可比皮膚好突破多了，甲肝、霍亂等等，都是通過消化道傳播。就連最近這個新型冠狀病毒，也被發(fā)現(xiàn)存在消化道傳播的可能。

為了應對這些病原體的入侵，我們的腸道粘膜里駐守了大量的免疫細胞。但過強的免疫不但浪費，本身也會對身體造成損傷。幸好我們的身體非常聰明。

近日，澳大利亞沃爾特和伊麗莎霍爾醫(yī)學研究所的Cyril Seillet 和Gabrielle Belz等研究發(fā)現(xiàn)，小鼠腸道里的固有免疫功能，會在一天中波動，在每天該吃飯的時候增強，進食后還會進一步增強，預防可能發(fā)生的感染，其它時間則保持一個較低的水平，避免免疫過度激活的副作用。這一研究發(fā)表在Nature Immunology上[1]。

（來自pixabay.com）

人是鐵飯是鋼，一頓不吃餓得慌。只是這飯里除了有各種營養(yǎng)外，還可能有著各種病原體。吃了不干凈的東西后上吐下瀉、胃腸絞痛的經(jīng)歷，估計不少人都有過。

為了應對食物中可能存在的種種病原體，腸粘膜里有著不少免疫細胞駐守，比如先天淋巴細胞（ILCs），尤其是其中的ILC3亞群，一面殺死病原體，一面分泌細胞因子招募免疫細胞[2]。它所分泌的IL-22還作用到腸粘膜上皮，維護粘膜的屏障功能，促進損傷修復，應對細菌感染等造成的炎癥[3,4]。

但要是ILC3過于活躍，持續(xù)地分泌IL-22，免疫反應太過強烈，卻也會導致腸道的慢性炎癥，破壞屏障功能，增加炎癥性腸病的風險，甚至還會增加腸癌的風險[5-7]。

（來自pixabay.com）

既要最大程度的保護腸道，抵御病原體入侵，又要避免ILC3過度激活的種種副作用，對它活躍程度的調(diào)節(jié)就十分重要了。至于機體是怎么調(diào)節(jié)ILC3活性的，研究人員第一個想到的就是晝夜節(jié)律。

研究人員把小鼠養(yǎng)在了一個嚴格控制光照周期的環(huán)境里，每天開始光照的時間記為t0，12小時后的t12時結束光照，進入12小時的黑暗。也就是t0~t11這段相當于白天，而t12~t23相當于夜晚。

在這樣的環(huán)境里，研究人員發(fā)現(xiàn)，小鼠腸道中ILC3的IL-22表達，在夜晚的t16時明顯高于白天t4時。而其它地方，比如肺和腸系膜淋巴結，其中的ILC3并沒有這樣的晝夜活動差異。

小鼠主要在夜間進食

小鼠是一種夜行動物，在晚上更為活躍，也主要是在晚上吃東西。這樣，小鼠夜間進食的同時，ILC3也更為活躍，能更好的抵御食物中潛在的威脅。不過進一步的試驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)，敲除了腸道里的生物鐘基因Arntl后，ILC3的晝夜活躍程度差距有所減小，但依然存在。

還有別的調(diào)控ILC3的機制。

研究人員接下來限制了給小鼠提供食物的時間，讓小鼠只能在白天或晚上進食。這樣一周下來，小鼠晝夜節(jié)律還沒有出現(xiàn)顯著變化，但在t4時，相比剛開始吃飯的日間進食小鼠，剛吃過飯的夜間進食小鼠的ILC3明顯更為活躍，分泌IL-22的細胞比例多了2倍左右。

而如果把小鼠從t12時開始禁食16小時，直到第二天t4時進行檢測，也會讓小鼠腸道里的ILC3相比自由進食的小鼠更不活躍，更少分泌IL-22。

禁食后（白色）小鼠腸道ILC3s中IL-22陽性的比例明顯低于自由攝食（灰色）的小鼠

進一步的研究發(fā)現(xiàn)，小鼠腸道中的ILC3細胞上有血管活性腸肽（VIP）受體的表達，空間上也和分泌VIP的神經(jīng)元十分接近。正是進食過程中食物的攝入，刺激了腸神經(jīng)系統(tǒng)分泌VIP，激活了負責腸道免疫的ILC3細胞。

這樣，每天到了該吃飯的時候，腸道免疫就會先在生物鐘的作用下預先激活，為迎接食物做好準備。等到真的開始進食后，食物的刺激又讓腸道免疫進一步激活，更好防范食物中可能存在的病原體。同時，這也有效地避免了免疫過度激活可能造成的種種問題。

但如果進食規(guī)律被打亂，根據(jù)生物鐘預先上調(diào)的免疫就起不了什么作用了。研究人員認為這可能能解釋，為什么打亂晝夜節(jié)律和進食規(guī)律會增加腸道慢性炎癥。

雖說這還只是一個小鼠研究，小鼠跟人的進食規(guī)律也有很大的差異，但每天按時吃飯總歸還是沒錯的。

接下來，研究打算進一步探究哪些食物能更好的啟動這一進食相關的免疫保護作用，開發(fā)能更好的產(chǎn)生免疫保護的食譜。