近日，德國杜伊斯堡-埃森大學(xué)的YuSi和Sven Brandau等對(duì)腫瘤中的中性粒細(xì)胞進(jìn)行了三維定量多參數(shù)分析，證實(shí)了腫瘤核心區(qū)中LOX-1陽性中性粒細(xì)胞叛變成了腫瘤的幫兇，它們直接與T細(xì)胞作用，抑制其抗癌免疫功能。這一研究發(fā)表在Science Immunology[1]上。

癌細(xì)胞的忽悠名單，那可是長長的一串。幫著癌癥超早轉(zhuǎn)移的巨噬細(xì)胞、把循環(huán)腫瘤細(xì)胞粘在一起的血小板、為腫瘤供能解毒的成纖維細(xì)胞，統(tǒng)統(tǒng)都是信了癌細(xì)胞的鬼話。而免疫細(xì)胞中數(shù)量最多的中性粒細(xì)胞，自然也不會(huì)被癌細(xì)胞放過。

中性粒細(xì)胞是人體的快速反應(yīng)部隊(duì)，數(shù)量龐大，行動(dòng)迅速。哪有了損傷感染，第一個(gè)撲上去的就是中性粒細(xì)胞。面對(duì)腫瘤時(shí)，中性粒細(xì)胞也可以通過炎癥或者釋放細(xì)胞因子，招募其它免疫細(xì)胞，來發(fā)揮一定的抗癌作用[2]。

不過更多的時(shí)候，中性粒細(xì)胞都被癌細(xì)胞忽悠瘸了。它幫著癌細(xì)胞降解基質(zhì)、促進(jìn)血管生成、刺激腫瘤細(xì)胞增殖、增加轉(zhuǎn)移[3]。癌細(xì)胞還會(huì)把一些中性粒細(xì)胞變成多形核髓樣抑制細(xì)胞（PMN-MDSC），專門抑制抗癌免疫反應(yīng)，保證自己的生存[4]。

被中性粒細(xì)胞犧牲自己困住的細(xì)菌

（來自參考文獻(xiàn)8）

中性粒細(xì)胞這種種叛變后的行為，讓它們成為泛癌分析中，預(yù)后不良的最有力的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一[5]。但要想通過清除中性粒細(xì)胞來治療腫瘤，問題就更多了。畢竟中性粒細(xì)胞還是人體抗擊感染的主力之一，總不能把患者治成動(dòng)不動(dòng)就感冒，一感冒就肺炎的病秧子吧。

幸好，并不是所有的中性粒細(xì)胞都成了“壞蛋”。就算在腫瘤之中，被癌細(xì)胞包圍的地方，也有著堅(jiān)持?jǐn)澈蠖窢幍闹行粤＜?xì)胞小分隊(duì)，它們肩負(fù)起了抗原呈遞的責(zé)任，表面表達(dá)HLA-DR，可以把腫瘤抗原呈遞給T細(xì)胞，刺激T細(xì)胞的活動(dòng)[6]。

而另一類中性粒細(xì)胞，在腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TAN）中占15%~50%的LOX-1陽性中性粒細(xì)胞，則似乎投敵叛變成了偽軍，對(duì)免疫功能的抑制比一般的中性粒細(xì)胞更強(qiáng)[7]。

不過當(dāng)時(shí)的研究中，并沒有對(duì)組織中這些LOX-1陽性中性粒細(xì)胞的作用做出進(jìn)一步的分析，類似的研究也有些不一致的結(jié)果，要想讓它們認(rèn)罪伏法還需要更多的證據(jù)。為此，Yu Si和Sven Brandau等使用2D和3D的定量多參數(shù)免疫熒光成像，對(duì)腫瘤中的中性粒細(xì)胞進(jìn)行了研究。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在腫瘤組織的不同區(qū)域中，T細(xì)胞基本均勻分布，而粒細(xì)胞的密度卻有很大的差異，在腫瘤核心區(qū)中較少，在腫瘤周圍基質(zhì)組織中相對(duì)一致，但也隨著靠近腫瘤核心而降低。

這些中性粒細(xì)胞中，很多都表達(dá)髓過氧化物酶（MPO）和精氨酸酶Ⅰ。這兩種酶一個(gè)產(chǎn)生活性氧，一個(gè)產(chǎn)生活性氮，是中性粒細(xì)胞殺菌抗感染的重要手段，也是抑制T細(xì)胞活性的主要機(jī)制[7]。而敵后游擊隊(duì)般的HLA-DR陽性中性粒細(xì)胞數(shù)量有限，在大多數(shù)患者中不到20%。

至于我們的犯罪嫌疑人——LOX-1陽性中性粒細(xì)胞，在不同患者的腫瘤中的占比有很大的差異，但同樣是在腫瘤核心區(qū)中的密度低于間質(zhì)中的密度。而且，LOX-1和MPO常常一起表達(dá)，這也側(cè)面證明了LOX-1陽性的中性粒細(xì)胞是替腫瘤抑制免疫功能的幫兇。

接下來，研究人員在喉癌和口咽癌中，進(jìn)一步分析了TAN的位置和密度與臨床結(jié)果之間的關(guān)系。在這兩種癌癥中，腫瘤核心區(qū)的LOX-1陽性TAN密度都跟預(yù)后不良密切相關(guān)，而間質(zhì)組織中的TAN則和預(yù)后沒什么關(guān)系。

數(shù)量較多的間質(zhì)TAN和預(yù)后無關(guān)，只有核心區(qū)中少數(shù)的TAN才與預(yù)后不良相關(guān)，難怪之前的研究會(huì)得出不一致的結(jié)論了。

進(jìn)一步對(duì)腫瘤組織中，中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞的位置分析發(fā)現(xiàn)，這兩類細(xì)胞的憑據(jù)距離要小于按它們隨機(jī)分布計(jì)算出來的期望值，它們之間很可能存在著相互作用。算下來大約有5%~10%的中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞彼此互相接近，配對(duì)。

CD3：T細(xì)胞標(biāo)志物；CD66b：中性粒細(xì)胞標(biāo)志物；白圈中為配對(duì)的T細(xì)胞和中性粒細(xì)胞

而且那些與中性粒細(xì)胞配對(duì)的T細(xì)胞，細(xì)胞毒性分子GrzB的表達(dá)顯著降低，而距離中性粒細(xì)胞100μm以上的T細(xì)胞則基本不受影響。

整體上看，腫瘤中表達(dá)MPO或者精氨酸酶Ⅰ的LOX-1陽性中性粒細(xì)胞的密度，與T細(xì)胞增殖速度和細(xì)胞毒性明顯負(fù)相關(guān)，尤其是在腫瘤核心區(qū)。而HLA-DR陽性的中性粒細(xì)胞，則與T細(xì)胞增殖速度和細(xì)胞毒性正相關(guān)。

LOX-1陽性的中性粒細(xì)胞正是叛變投癌的漢奸！選擇性的清除LOX-1陽性中性粒細(xì)胞，可能能打破腫瘤的免疫逃避，同時(shí)不影響身體正常的防御功能，或許可以成為一種新的腫瘤治療方法。

參考文獻(xiàn)：

1. Si Y, Merz S F, Jansen P, et al.Multidimensional imaging provides evidence for down-regulation of T celleffector function by MDSC in human cancer tissue[J]. Science Immunology, 2019,4(40): eaaw9159.

2. van Egmond M, Bakema J E. Neutrophils aseffector cells for antibody-based immunotherapy of cancer[C]//Seminars incancer biology. Academic Press, 2013, 23(3): 190-199.

3. Houghton A M G. The paradox oftumor-associated neutrophils: fueling tumor growth with cytotoxicsubstances[J]. Cell cycle, 2010, 9(9): 1732-1737.

4. Zhou J, Nefedova Y, Lei A, et al.Neutrophils and PMN-MDSC: Their biological role and interaction with stromalcells[C]//Seminars in immunology. Academic Press, 2018, 35: 19-28.

5. Gentles A J, Newman A M, Liu C L, et al.The prognostic landscape of genes and infiltrating immune cells across humancancers[J]. Nature medicine, 2015, 21(8): 938.

6. Singhal S, Bhojnagarwala P S, O'Brien S,et al. Origin and role of a subset of tumor-associated neutrophils withantigen-presenting cell features in early-stage human lung cancer[J]. CancerCell, 2016, 30(1): 120-135.

7. Condamine T, Dominguez G A, Youn J I, etal. Lectin-type oxidized LDL receptor-1 distinguishes population of humanpolymorphonuclear myeloid-derived suppressor cells in cancer patients[J].Science immunology, 2016, 1(2).

8. Brinkmann V, Reichard U, Goosmann C, etal. Neutrophil extracellular traps kill bacteria[J]. science, 2004, 303(5663):1532-1535.

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