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Nat Commun:如何利用“DNA修復(fù)錯誤”機制治療疾病?

發(fā)布日期:2019-11-05

近日,由日本京都和加拿大蒙特利爾的研究人員開發(fā)的一種新的生物信息學(xué)工具MHcut揭示,DNA損傷的自然修復(fù)系統(tǒng)——“微同源性介導(dǎo)的末端連接,在人類細胞中發(fā)生的幾率可能比以往人們認為的要普遍得多。研究人員使用MHcut和商業(yè)基因組編輯技術(shù),以極高的精確度在iPS細胞中創(chuàng)建了突變,從而無需患者樣本即可對疾病進行建模。因此,即使在患者樣本稀少或無法獲得的情況下,也將使疾病的研究變得更加容易。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在《Nature Communications》雜志上。

DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)描述了堿基互補配對的情況。進化過程中我們產(chǎn)生了很多修復(fù)配對錯誤的機制。其中,兩種最常被研究的機制分別為非同源末端連接和同源性定向修復(fù)。此外, Knut Woltjen教授實驗室一直在研究第三種鮮為人知的修復(fù)系統(tǒng),以開發(fā)新的基因編輯技術(shù)。

微同源性介導(dǎo)的末端連接[MMEJ]由于其側(cè)翼為長度較短的相同序列,因此被稱為微同源性。

通過使用MHcut基因分析工具。JaninGrajcarek發(fā)現(xiàn)人類基因組中所有缺失突變的57%都位于微同源序列(至少三個堿基對)的兩側(cè),這一數(shù)字比預(yù)期大得多。

Grajcarek相信,這些缺失將使人們對基因組功能產(chǎn)生新的見解。

當下流行的基因編輯技術(shù)(例如CRISPR / Cas9)是通過利用天然DNA修復(fù)系統(tǒng)(例如非同源末端連接,同源性定向修復(fù)和MMEJ)進行操作。Woltjen的團隊在較早的工作中表明,MMEJ相比其他系統(tǒng)提供了更高的精度。在MHcut的幫助下,這項新研究向科學(xué)家展示了如何在人類基因組中鑒定通過MMEJ重建的缺失突變。

為了證明這一點,實驗室修改了人類iPS細胞中的三個基因。

DYSF調(diào)節(jié)肌肉修復(fù)過程,其突變與肌肉營養(yǎng)不良有關(guān)。ALAS2FECH編碼血紅素合成途徑的酶。ALAS2FECH的突變均引起皮膚光敏性,在某些情況下還引起肝損傷。值得一提的是,目前尚無可用的ALAS2疾病模型。” Grajcarek解釋說。

人為制造突變后,Woltjen研究小組與同事共同努力從iPS細胞誘導(dǎo)分化形成肌肉細胞(DYSF突變)和紅細胞(ALAS2FECH突變)。結(jié)果顯示,經(jīng)過基因編輯以及誘導(dǎo)分化的細胞顯示出與患者體內(nèi)細胞一致的病征。

作者稱:“目前很多罕見遺傳疾病難以找到足量的患者樣本,我們的研究表明能夠通過人為編輯的方式得到與患者樣本相似的細胞樣品,進而有利于疾病療法的研究與開發(fā)”。

資訊出處:Transforming DNA repair errors intoassets

原始出處:Janin Grajcarek, Jean Monlong, YokoNishinaka-Arai, Michiko Nakamura, Miki Nagai, Shiori Matsuo, David Lougheed,Hidetoshi Sakurai, Megumu K. Saito, Guillaume Bourque, Knut Woltjen.Genome-wide microhomologies enable precise template-free editing ofbiologically relevant deletion mutations. Nature Communications, 2019; 10 (1)DOI: 10.1038/s41467-019-12829-8

(來源于:dingka 生物谷)

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